«Η ζωγραφική είναι χρώμα». Η πίστη αυτή βαθιά ριζωμένη στη φιλοσοφική αντίληψη του Δομίνικου Θεοτοκόπουλου, που χαρακτήριζε όλους του πίνακες και τις θρησκευτικές συνθέσεις του, έγινε η αιτία να προκαλέσει την οργή των Ιταλών. Όταν βρέθηκε στη Ρώμη δεν αντιστάθηκε στον πειρασμό να πει την γνώμη του για τον Μιχαηλάντζελο, τον οποίο θαύμαζε απεριόριστα σαν γλύπτη. Αντικρίζοντας στο παρεκκλήσι της Καπέλα Σιξτίνα τη «Δευτέρα Παρουσία» δήλωσε: «Ρίξτε κάτω όλη τη σύνθεση και γω θα τη ζωγραφίσω πολύ καλύτερα, γιατί δεν ήξερε να ζωγραφίζει ο άνθρωπος». Αυτά τα σχόλιά του έγιναν η αιτία να κυνηγηθεί από τους ζωγράφους και τις καλλιτεχνικές αδελφότητες της Ρώμης και τελικά να εκδιωχθεί από την πόλη.

Έφυγε από την Κρήτη σε ηλικία 24 ετών όπου είχε διακριθεί σαν αγιογράφος, και αναζήτησε στη Βενετία την ζωγραφική της Ευρώπης. Δούλεψε κοντά στον Τιτσιάνο, τον Τιντορέττο και τον Μπασσάνο και αφομοίωσε εύκολα την τέχνη τους. Μετέβη ύστερα για τη Ρώμη όπου έζησε στο παλάτι του Καρδινάλιου Φαρνέζε, ένα «κέντρο της τέχνης» στη καρδιά της Ρώμης και από κει πήγε στην Ισπανία με την φιλοδοξία να ζωγραφίσει στο καινούργιο παλάτι του βασιλιά Φίλιππου, το Εσκοριάλ, που τέλειωνε τη εποχή εκείνη η διακόσμησή του. Δεν το πέτυχε και έφυγε απογοητευμένος για Τολέδο όπου γνώρισε την Χερόνιμα ντε λα Γκουέβας και εγκαταστάθηκε μόνιμα αποκτώντας μαζί της και το γιο τους, Γιώργη Μανουέλ. Στην πόλη αυτή έζησε την υπόλοιπη ζωή του και ζωγράφισε τα πιο σπουδαία έργα του που τον έκαναν διάσημο σε όλη την Ευρώπη.